ProQR ускоряет разработку препаратов для редактирования РНК

Среда, 09.09.2026 — Компания ProQR Therapeutics воспользовалась презентацией на 12-й ежегодной конференции Cantor Fitzgerald Global Healthcare Conference, чтобы рассказать об ускорении разработки препаратов на основе редактирования РНК. В центре внимания — новый препарат, вступивший в стадию клинических испытаний, и ещё несколько программ, готовых последовать за ним. ProQR (PRQR) представила научные достижения и расширенный портфель разработок, однако признала, что компании ещё предстоит доказать эффективность своего подхода на пациентах и скорость его принятия регуляторами.

Ключевые выводы

• ProQR сообщила, что AX-0811 — второй препарат компании для редактирования РНК и улучшенная версия AX-0810 — вступил в стадию клинической разработки.
• Компания ожидает пяти клинических результатов по четырём программам в течение следующих 12 месяцев.
• Система скрининга на основе искусственного интеллекта существенно повысила эффективность редактирования: по прогнозам, AX-0811 достигнет показателя редактирования от 40% до 65%, тогда как у AX-0810 при двух наименьших дозах он составлял от 10% до 15%.
• Ведущая программа направлена на белок NTCP при холестатических заболеваниях, прежде всего при билиарной атрезии, где компания реализует ускоренный путь разработки на основе биомаркеров и визуализации.
• ProQR также обозначила ближайшие клинические планы по MPS I, MASH и программе лечения синдрома Ретта.

Клинический прогресс и развитие платформы

Генеральный директор Даниэль де Бур заявил, что ProQR уже подтвердила: платформа редактирования РНК на основе ADAR способна обеспечивать дозозависимое и стабильное редактирование по различным показателям в ходе клинических исследований на людях. По его словам, компания годами выстраивала эту технологию и теперь видит результаты в клинической практике.

• AX-0811 начал дозирование в рамках клинического исследования.
• AX-0811 является улучшенной версией AX-0810, который уже продемонстрировал данные о прямом взаимодействии в июне 2024 года.
• ProQR сообщила, что теперь располагает двумя программами в клинической стадии, ещё две ожидаются в ближайшее время.
• Компания рассчитывает получить пять результатов клинических испытаний по четырём терапевтическим программам в течение следующих 12 месяцев.

Де Бур отметил, что доклинические модели компании оказались предсказательными в отношении клинических результатов, включая модель первичных гепатоцитов человека и гуманизированную мышиную модель. Он также добавил, что профиль безопасности и переносимости AX-0810 соответствовал ранее сделанным прогнозам.

ИИ и система скрининга повышают эффективность

Руководство компании назвало главным техническим достижением этого года сочетание модели искусственного интеллекта с высокопроизводительной системой скрининга, разрабатывавшейся на протяжении последних двух лет, в том числе совместно с Ginkgo Bioworks и её роботизированной лабораторной платформой.

• Система позволяет перейти от нулевого редактирования к высокоэффективным олигонуклеотидам примерно за три месяца.
• Модель ИИ одновременно учитывает несколько факторов: эффективность редактирования, стабильность, период полувыведения, технологичность производства, безопасность и другие параметры.
• ProQR заявила, что процесс не зависит от конкретного препятствия — будь то вторичная структура, уровень экспрессии или контекст последовательности.
• Руководство пояснило, что подход помогает оптимизировать компромиссы: менее стабильные молекулы могут редактировать лучше, но не обязательно становятся более эффективными препаратами.

По данным ProQR, модели компании предполагают, что AX-0810, вероятно, достигал эффективности редактирования от 10% до 15% при двух наименьших дозах, протестированных в клинике. Для AX-0811 компания прогнозирует редактирование от 40% до 65% на основе моделирования и фармакокинетических данных AX-0810.

• Это означает четырёх-шестикратное улучшение эффективности редактирования.
• ProQR расценивает этот прогресс как важный шаг к уровням активности, характерным для других модальностей, таких как миРНК и редактирование ДНК.
• Руководство признало, что область ещё не достигла уровней активности от 80% до 90%, часто ассоциируемых с этими подходами.

Ведущая программа: NTCP и билиарная атрезия

Ведущая программа ProQR направлена на белок NTCP при холестатических заболеваниях, с акцентом на билиарную атрезию — тяжёлое заболевание печени у детей. Де Бур сообщил, что около 75% пациентов с билиарной атрезией нуждаются в трансплантации печени в течение первых двух лет жизни.

• Компания планирует начать исследование фазы II в середине 2025 года.
• Руководство допускает, что исследование может стать опорным, в зависимости от переговоров с регуляторами.
• ProQR реализует ускоренный путь разработки на основе биомаркеров и методов визуализации.
• Компания также рассматривает возможность ускоренного одобрения при наличии соответствующих данных.
• ProQR сосредоточена на ключевом клиническом исходе — времени до трансплантации печени.

Руководство пояснило, что биологическая логика программы проста: снижение токсической нагрузки жёлчных кислот в печени должно уменьшить воспаление и замедлить прогрессирование заболевания. Подход направлен на модуляцию NTCP, а не на его полную блокаду.

• Ключевые биомаркеры включают конъюгированные жёлчные кислоты, клиренс TUDCA, общие жёлчные кислоты, жёсткость печени и функциональные печёночные тесты.
• ProQR сообщила, что биопсия печени в исследовании по билиарной атрезии не планируется ввиду педиатрического контингента и тяжести заболевания.
• Компания ожидает данных 12-недельного наблюдения за AX-0810 в конце 2024 года.
• Данные когорты 3 при дозе 9 мг/кг должны предоставить дополнительную информацию о зависимости от дозы и диапазоне биомаркеров.
• Фармакодинамические данные двух когорт AX-0811 ожидаются до конференции J.P. Morgan Healthcare Conference в январе 2025 года.

Позиционирование ProQR относительно ингибиторов

Де Бур провёл чёткое разграничение между стратегией редактирования ProQR и ингибиторами NTCP, такими как булевиртид или препарат малых молекул компании Assembly Bio. По его словам, ингибиторы блокируют весь белок NTCP, тогда как ProQR стремится сохранить нормальную функцию белка и устранить лишь эффект вредоносной мутации.

• Руководство указало, что полная блокада может влиять на гормональную регуляцию и усвоение лекарств.
• Де Бур отметил, что снижение уровня Т4 у детей может вызывать опасения относительно роста и развития центральной нервной системы.
• По его словам, люди с соответствующим природным вариантом здоровы, что ProQR расценивает как свидетельство потенциально более высокой безопасности своего подхода.
• ProQR заявила, что её данные по биомаркерам соответствуют показателям булевиртида или превосходят их; булевиртид одобрен при гепатите D, но не при холестатических заболеваниях.

Портфель программ за пределами NTCP

ProQR сообщила, что её более широкий портфель также продвигается вперёд, предоставляя компании несколько клинических возможностей для подтверждения платформы.

• AX-0422 для лечения MPS I (также известного как синдром Гурлера) ожидается в клинической стадии в ближайшие месяцы.
• Первые данные по AX-0422 ожидаются в первой половине 2025 года.
• Программа по MPS I направлена на лечение как системных, так и центральных нервных проявлений заболевания.
• AX-2911, нацеленный на PNPLA3 при MASH, также ожидается в клинических испытаниях, первые данные — в первой половине 2025 года.
• Программа по синдрому Ретта реализуется после программы по MPS I, чтобы компания могла сначала применить накопленный опыт интратекального введения.

По программе MPS I ProQR сообщила, что текущий стандарт лечения предполагает еженедельную внутривенную заместительную ферментную терапию. Цель компании — менее частый режим лечения: подкожное введение каждые пять-шесть месяцев и интратекальное введение каждые девять-двенадцать месяцев.

• По мнению компании, это позволит снизить бремя лечения для пациентов и их семей.
• Также отмечается, что компонент ЦНС при MPS I в настоящее время практически не поддаётся лечению.
• ProQR рассматривает программу как мост к последующей работе в области ЦНС, включая синдром Ретта.

По направлению MASH ProQR указала, что PNPLA3 является перспективной мишенью, поскольку более 90% пациентов с «тощим» MASH (без ожирения) несут соответствующий вариант. Компания считает, что редактирование лучше подходит, чем нокдаун, поскольку сохраняет функцию белка, устраняя лишь эффект вредоносной мутации.

• Дизайн испытания, по ожиданиям, будет следовать стандартным показателям MASH, таким как содержание жира в печени и функциональные печёночные тесты.
• Первое исследование, вероятно, охватит пациентов с данным вариантом в более широком смысле, а не только пациентов с «тощим» MASH.

Перспективы и ключевые события

ProQR заявила, что следующий год должен стать особенно насыщенным: ожидается несколько публикаций данных и старт исследований по всему портфелю.

• Пять клинических результатов ожидаются по четырём программам в течение следующих 12 месяцев.
• Данные наблюдения за AX-0810 и результаты когорты 3 ожидаются в конце 2024 года.
• Фармакодинамические данные AX-0811 ожидаются до сезона конференций в области здравоохранения в январе 2025 года.
• Первые данные по AX-0422 и AX-2911 ожидаются в первой половине 2025 года.
• Инициированное исследователями испытание по билиарной атрезии также должно предоставить первые данные в первой половине 2025 года.

В долгосрочной перспективе компания планирует начать исследование фазы II по билиарной атрезии в середине 2025 года с возможным промежуточным анализом в середине 2028 года. ProQR сообщила, что дизайн исследования всё ещё обсуждается с регуляторами.

Основные моменты сессии вопросов и ответов

В ходе вопросов руководство неоднократно возвращалось к теме активности препаратов и компромиссов при разработке. Де Бур отметил, что компания продолжает изучать, что ограничивает редактирование на различных мишенях, однако система ИИ и скрининга позволяет проводить оптимизацию вне зависимости от конкретного препятствия.

• ProQR заявила, что программа по NTCP помогла ей научиться повышать эффективность редактирования у людей.
• Руководство признало, что эти знания могут не переноситься напрямую на каждую мишень, однако сама платформа не зависит от конкретной мишени.
• Компания указала, что итоговый олигонуклеотид должен сочетать активность, стабильность, технологичность производства и безопасность.

Де Бур также пояснил, что стратегия биомаркеров компании сосредоточена на конъюгированных жёлчных кислотах, а не на общих жёлчных кислотах, поскольку именно конъюгированная форма является движущей силой заболевания. По его словам, TUDCA является чистым биомаркером, поскольку организм не вырабатывает его самостоятельно и его можно вводить для измерения клиренса.

• ProQR сообщила, что предоставит более подробную информацию о пороговых значениях конечных точек на инвесторском мероприятии в конце сентября.
• Компания рассчитывает, что пакет биомаркеров поможет обосновать более быстрый путь разработки при наличии убедительных клинических данных.

Финансовые результаты

ProQR не обсуждала выручку, прибыль, денежные потоки и другие финансовые показатели в ходе презентации. Обсуждение было сосредоточено на клиническом прогрессе, научных достижениях и планах разработки.

Рыночный контекст

Презентация ProQR состоялась на фоне сохраняющегося интереса инвесторов к признакам того, что редактирование РНК способно выйти за рамки ранних доказательств концепции и стать полноценной терапевтической платформой. Компания признала, что находится на раннем этапе, однако убеждена, что сочетание клинических данных на людях, предсказательных моделей и ускоренного дизайна молекул изменило темп разработки.

• Компания стремится доказать, что редактирование РНК способно достичь значимых уровней активности.
• Она также пытается подтвердить, что её подход отличается от ингибиторов по безопасности и механизму действия.
• Несколько программ в различных областях заболеваний дают ProQR несколько возможностей для подтверждения платформы.

На данный момент история компании — это история научного прогресса и расширяющегося портфеля, а ближайшие несколько кварталов, по всей видимости, принесут первые реальные проверки того, трансформируются ли эти достижения в пользу для пациентов.

Читатели могут обратиться к полной стенограмме ниже для получения дополнительных сведений.

Эта статья была переведена с помощью искусственного интеллекта. Для получения дополнительной информации, пожалуйста, ознакомьтесь с нашими Условиями использования.