Zentalis на конференции Wells Fargo: путь азеносертиба

В среду, 08.09.2026, компания Zentalis Pharmaceuticals (ZNTL) выступила на 21-й ежегодной конференции Wells Fargo по здравоохранению, представив более уверенные аргументы в пользу своего ведущего препарата азеносертиба. При этом компании ещё предстоит доказать, что лечение способно показать убедительные результаты на поздних стадиях клинических испытаний. Руководство заявило, что программа существенно продвинулась за последний год, однако компании необходимо конвертировать регуляторный прогресс и обнадёживающие данные по безопасности в успешный путь к регистрации препарата.

Ключевые выводы

• FDA сняло клинический запрет на азеносертиб без каких-либо требований об изменении дозы или режима приёма, что руководство охарактеризовало как редкое явление.
• Компания подтвердила дозу монотерапии — 400 миллиграммов в сутки по схеме «пять дней приёма, два дня перерыва».
• Исследование DENALI, предназначенное для регистрации препарата, продолжает набор пациентов в когорту 2C; публикация первичных данных ожидается в первой половине 2027 года.
• Подтверждающее исследование фазы III ASPENOVA ведётся с выживаемостью без прогрессирования в качестве основного критерия оценки, а общая выживаемость и частота ответа — в качестве вторичных показателей.
• Zentalis сообщила, что недавнее финансирование обеспечивает запас денежных средств до первой половины 2028 года, что даёт компании время дождаться результатов DENALI и поддержать дальнейшее развитие программы.

Регуляторный прогресс и подтверждение дозы

Основное послание Zentalis было сосредоточено на регуляторном импульсе азеносертиба. Ингмар, главный медицинский директор компании, сообщил, что FDA сняло клинический запрет, не потребовав никаких изменений в дозе или режиме приёма, назвав такой исход редким в своей практике.

• Запрет последовал после двух летальных исходов, связанных с лечением, в части 1b исследования DENALI.
• FDA не потребовало от Zentalis изменить дозу в 400 миллиграммов или схему «пять дней приёма, два дня перерыва».
• Руководство заявило, что это решение подтвердило правильность подхода компании к управлению безопасностью.

Компания сообщила, что подтверждённый режим был выработан на основе опыта применения препарата примерно у 1 000 пациентов в рамках нескольких исследований. Руководство утверждает, что схема приёма важна, поскольку азеносертибу необходима достаточная экспозиция для воздействия на мишень, однако непрерывная блокада не требуется.

• Схема «пять дней приёма, два дня перерыва» призвана обеспечить баланс между эффективностью и временем восстановления.
• Zentalis заявила, что разница между дозами 300 и 400 миллиграммов очевидна.
• Кратковременные перерывы в лечении допустимы, однако длительные паузы могут привести к росту опухолевых маркеров и повышению риска рецидива.

Обновление клинической программы: DENALI и ASPENOVA

Zentalis реализует двухтрековую стратегию для азеносертиба при платинорезистентном раке яичников с высокой экспрессией циклина E1. DENALI — регистрационное исследование для ускоренного одобрения, тогда как ASPENOVA — подтверждающее исследование фазы III, необходимое для полного одобрения.

Обновление по DENALI:

• Части A и B были полностью набраны к лету 2025 года.
• Когорта 2C, включающая около 40 пациентов, в настоящее время находится в стадии набора.
• Новая когорта включает пациентов, получавших комбинации с таксанами в платинорезистентном режиме, что отражает изменения в практике лечения.
• Zentalis планирует объединить данные всех трёх когорт при дозе 400 миллиграммов для обоснования ускоренного одобрения.
• Публикация первичных данных ожидается в первой половине 2027 года.
• Первичным критерием оценки является общая частота ответа; важным показателем также является длительность ответа.

Руководство отметило, что исторические данные по платинорезистентному раку яичников с высокой экспрессией циклина E1 демонстрировали частоту ответа 30% и выше в нескольких исследованиях, включая MAMMOTH, DENALI часть 1b и работы по подбору дозы. Для сравнения: монотерапия химиотерапевтическими агентами в данном контексте, как правило, обеспечивала частоту ответа от 4% до 13%.

Джули, генеральный директор, заявила, что компания расценит как успех достижение азеносертибом общей частоты ответа 30% и выше при длительности ответа не менее пяти месяцев.

Обновление по ASPENOVA:

• ASPENOVA — глобальное рандомизированное исследование фазы III.
• Дизайн был согласован с FDA в конце предыдущего года.
• Первичным критерием оценки является выживаемость без прогрессирования.
• Общая выживаемость и общая частота ответа являются вторичными критериями оценки.
• Исследование предназначено для поддержки как полного, так и ускоренного одобрения.

Zentalis сообщила, что ожидает лишь незначительного пересечения между наборами в DENALI и ASPENOVA, поскольку ускоренное одобрение в США может быть получено до завершения ASPENOVA. Компания отметила, что исследовательские центры, знакомые с DENALI, должны иметь возможность перевода пациентов в ASPENOVA.

Профиль безопасности и управление рисками

Значительная часть обсуждения была посвящена безопасности — области, вызывавшей серьёзную обеспокоенность применительно к классу ингибиторов WEE1. Zentalis заявила, что профиль безопасности азеносертиба улучшился благодаря мониторингу в режиме реального времени, обучению исследователей и более чётким инструкциям по поддерживающей терапии.

• Клинические специалисты и медицинские мониторы ежедневно проверяют базу данных исследования на предмет отсутствующих данных и сигналов безопасности.
• Компания оперативно связывается с исследователями при появлении предупреждений.
• Врачи и персонал исследовательских центров проходят обучение по обращению с препаратом и управлению побочными эффектами.
• Рекомендации по поддерживающей терапии при тошноте, диарее и других симптомах были уточнены для снижения вариабельности.

Ингмар сообщил, что частота нейтропении 3-й степени и выше в части 1b исследования DENALI составила около 11–12%, что значительно ниже показателя в 45%, который Zentalis привела для некоторых конъюгатов антитело-лекарственное вещество (ADC). По его словам, большинство случаев нейтропении протекают бессимптомно, если только не развивается фебрильная нейтропения, которая затрагивает лишь незначительную часть пациентов.

• Тромбоцитопения 4-й степени была охарактеризована как редкое явление.
• Частота анемии была низкой.
• Усталость и желудочно-кишечные нарушения остаются основными проблемами переносимости.
• Руководство заявило, что усталость обусловлена сочетанием тяжести заболевания, прогноза и воздействия препарата.

Джули отметила, что по мере накопления данных и разграничения репутации класса препаратов и реальных показателей азеносертиба при оптимизированной дозе и схеме приёма врачи стали более уверенно воспринимать профиль безопасности.

Стратегия биомаркеров и сопутствующая диагностика

Zentalis также выделила циклин E1 как центральный элемент своей коммерческой и клинической стратегии. Компания сообщила, что около половины пациентов с платинорезистентным раком яичников демонстрируют положительный результат скрининга на высокую экспрессию циклина E1.

• Пороговое значение не было публично раскрыто.
• Zentalis заявила, что пороговое значение было установлено в ходе ретроспективной работы по данным исследований MAMMOTH, DENALI часть 1 и первоначальных испытаний по подбору дозы.
• В настоящее время анализ проходит проспективную валидацию в части 2 исследования DENALI и в ASPENOVA.
• Руководство сообщило, что пороговое значение хорошо установлено и не ожидается его изменение.

Компания сообщила, что анализ использует архивную ткань из предыдущих хирургических вмешательств, что позволяет избежать необходимости новой биопсии. Zentalis планирует подать заявки на одобрение сопутствующей диагностики и препарата одновременно, чтобы они были одобрены в одно и то же время.

Руководство заявило, что биомаркер продемонстрировал высокую специфичность: ниже порогового значения ответчиков практически не было, а среди пациентов без экспрессии их не было вовсе. По утверждению компании, это даёт азеносертибу более чётко очерченную целевую популяцию пациентов по сравнению со многими конкурентами, которые ещё только пытаются определить её в ходе исследований поздних фаз.

Коммерческое позиционирование и конкуренция

Zentalis представила азеносертиб как пероральный нехимиотерапевтический вариант для пациентов, уже получивших обширное лечение и нуждающихся в том, что Джули назвала «перерывом от химиотерапии». Компания заявила, что препарат действует через ингибирование WEE1 — механизм, отличный от поверхностно-клеточных мишеней, используемых многими конъюгатами антитело-лекарственное вещество.

• Компания заявила, что не ожидает перекрёстной резистентности с существующими или появляющимися методами лечения.
• Она рассматривает азеносертиб как препарат, отличный от ADC с мишенью на рецептор фолиевой кислоты альфа и ADC с полезной нагрузкой ингибитора топоизомеразы 1.
• Руководство заявило, что появляющиеся ADC с мишенью на рецептор фолиевой кислоты альфа не должны блокировать путь азеносертиба.
• Компания отметила, что лишь около 20% пациентов с платинорезистентным раком яичников могут пересекаться с группой с высокой экспрессией рецептора фолиевой кислоты альфа, тогда как группа, отобранная по биомаркеру азеносертиба, составляет около 50% рынка.

Zentalis также указала на комбинации с таксанами и применение еженедельного паклитаксела как часть меняющегося терапевтического ландшафта, однако отметила, что эти режимы по-прежнему охватывают относительно ограниченную подгруппу пациентов ввиду токсичности и других ограничений. Компания сообщила, что уже лечила пациентов с опытом применения мирветуксимаба в рамках DENALI и видит возможности для последовательного применения различных терапий.

Стратегия комбинированной терапии и дальнейшее развитие

Помимо монотерапии, Zentalis тестирует азеносертиб в комбинациях. Компания сообщила, что данные по паклитакселу, представленные ранее в 2025 году на конференции ASCO, продемонстрировали аддитивный эффект при дозе 250 миллиграммов в популяции без отбора, а не только у пациентов с высокой экспрессией циклина E1.

• Результат показал, что доза монотерапии не всегда требуется в условиях комбинированного лечения.
• Zentalis заявила, что это открытие поддерживает более широкое применение азеносертиба в сочетании с цитотоксическими агентами.
• Компания также проводит исследование MIRROR — испытание азеносертиба в комбинации с бевацизумабом.
• MIRROR проводится при платиночувствительном раке яичников в качестве поддерживающей терапии второй линии, особенно для пациентов с прогрессированием на фоне ингибитора PARP в качестве поддерживающей терапии первой линии.
• Доза для комбинации установлена, и компания ожидает получения сигналов в 2026 году.

Руководство заявило о намерении расширить применение препарата на дополнительные типы опухолей и продолжить поиск новых партнёров для комбинированной терапии. Компания позиционирует ингибирование WEE1 как платформу, которая может работать как самостоятельно, так и в сочетании с другими препаратами.

Финансовое положение

Zentalis сообщила, что недавние привлечения капитала при поддержке как новых, так и существующих инвесторов продлили запас денежных средств до первой половины 2028 года.

• Запас ресурсов выходит за рамки ожидаемой публикации результатов DENALI в первой половине 2027 года.
• Руководство заявило, что финансирование должно покрыть подачу регистрационного досье, продолжение набора в ASPENOVA и подготовку к коммерциализации.
• Компания не обсуждала выручку, однако подчеркнула, что баланс теперь предоставляет ей больше времени для реализации планов.

Основные моменты сессии вопросов и ответов

В ходе обсуждения руководство неоднократно возвращалось к одному и тому же ключевому тезису: азеносертиб стремится заполнить пробел в лечении платинорезистентного рака яичников, даже по мере выхода на рынок новых ADC и режимов на основе таксанов.

• Джули заявила, что FDA настроено благожелательно и признаёт сохраняющуюся неудовлетворённую медицинскую потребность в данной области.
• По её словам, регулятор понимает, что ADC смещаются на более ранние линии терапии и что некоторые новые режимы на основе таксанов будут помогать лишь меньшей группе пациентов.
• Она также добавила, что FDA, по всей видимости, открыто к появлению дополнительных вариантов лечения с иными механизмами действия и минимальным риском перекрёстной резистентности.
• Руководство заявило, что стратегия биомаркеров компании, работа по безопасности и финансовое положение — всё это поддерживает следующий этап разработки.

Zentalis заявила, что главная задача сейчас — превратить имеющиеся данные в убедительный пакет для поздней стадии разработки. Следующим важным катализатором для компании станет публикация результатов DENALI, ожидаемая в первой половине 2027 года.

Читатели могут ознакомиться с полной стенограммой ниже для получения более подробной информации.

Эта статья была переведена с помощью искусственного интеллекта. Для получения дополнительной информации, пожалуйста, ознакомьтесь с нашими Условиями использования.